导语

　　Omega-3脂肪酸虽能有效降低TG，但临床随机对照研究显示其在降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险的获益结果不一。据此，《Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识》发布，以期为中国人群Omega-3 脂肪酸的临床应用提供参考。

　　降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗带来了心血管获益，但仍存在心血管疾病剩余风险，富含TG的脂蛋白胆固醇（RLP）水平升高是心血管疾病剩余风险发生的原因之一。

　　2022年底，国家心血管病中心专家委员会心血管代谢医学专业委员会发布了《Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识》，该共识全面、科学地呈现omega-3脂肪酸（高纯度鱼油）在心力衰竭、心肌病、高血压和猝死等多个方面的详细知识，为中国人群的omega-3脂肪酸在预防和治疗心血管疾病中的应用提供参考[1]。

　　Omega-3脂肪酸概述及其在CVD防治中的证据

　　Omega-3脂肪酸是一种人体必需的多不饱和脂肪酸。目前市面上有三种处方Omega-3脂肪酸产品：

　　（1）Omega-3脂肪酸乙酯，主要成分为EPA和DHA；

　　（2）二十碳五烯酸乙酯（IPE），主要成分为EPA的乙酯；

　　（3）Omega-3羧酸，一种游离脂肪酸形式的长链Omega-3脂肪酸的混合物，主要成分为EPA、DHA和二十二碳五烯酸。

　　ASCVD

　　有关Omega-3脂肪酸在ASCVD防治中的临床价值，人们进行了较长时间的探索。早期研究显示Omega-3脂肪酸具有心血管获益，而随后多项随机对照研究研究得到阴性结果，引发了人类对Omega-3脂肪酸治疗CVD是否能够获益产生疑惑。

　　REDUCE-IT研究再次证实Omega-3脂肪酸可以降低高危人群的主要心血管事件风险，引起了人们对不同研究结果的讨论。

　　REDUCE-IT研究中矿物油作为对照组可能存在科学意义上的考虑不足或用作安慰剂的矿物油通过增加动脉粥样硬化脂质和hs-CRP，或减少他汀类药物的吸收，可能对对照组的心血管风险产生负面影响。Omega-3脂肪酸防治ASCVD重点研究详见表1。

　　专家意见

　　Omega-3脂肪酸中EPA的纯度、含量和治疗对象血EPA的水平等因素可能是Omega-3脂肪酸在不同随机对照研究中心血管风险获益差别的主要原因，对照组不同安慰剂（玉米油或矿物油）带来的影响尚需进一步研究。

　　心力衰竭

　　有研究提示，Omega-3脂肪酸在防治心衰方面可能具有获益。基于GISSI-HF研究，2017美国心脏协会（AHA）在关于Omega-3脂肪酸预防临床 CVD的科学声明中推荐，Omega-3脂肪酸用于心衰患者二级预防的治疗是合理的（Ⅱa，B）。

　　最新发表的VITAL研究事后分析VITAL-HF研究结果显示，在合并糖尿病的患者中，Omega-3脂肪酸显著降低首次和复发性心衰住院风险。最近一项纳入12项随机对照研究、包含81364例研究对象的荟萃分析显示，Omega-3脂肪酸未显著降低首次心衰住院率和心血管死亡风险，但显著降低复发性心衰住院率。

　　2022 AHA/美国心脏病学院（ACC）/美国心衰学会（HFSA）心衰指南推荐Omega-3脂肪酸用于NYHA Ⅱ~Ⅳ的心衰患者以降低心血管住院和死亡风险（Ⅱb，B），这是Omega-3脂肪酸首次从心衰治疗角度获得指南推荐。

　　心律失常

　　既往随机对照研究结果不支持Omega-3脂肪酸降低房颤患者的复发性房颤风险，也不支持降低心胸外科手术术后房颤发生风险。

　　最近发布的VITAL Rhythm研究显示，对于既往无CVD、癌症或房颤人群，给予Omega-3脂肪酸治疗的房颤发生率与安慰剂差异无统计学意义。

　　Omega-3脂肪酸不仅未能降低房颤风险，甚至可能具有增加房颤风险之作用。在室性心律失常相关的发病或死亡方面，Omega-3脂肪酸的研究结果存在矛盾。

　　心肌病

　　Omega-3脂肪酸在心肌病患者，尤其是成人中的研究证据较少，尚无大型随机对照研究。

　　现有证据表明，Omega-3脂肪酸可改善扩张性心肌病儿童患者的心脏功能，如左心室射血分数、左心室舒张末内径等，还可改善室性早搏儿童患者的心功能，进而预防可逆性心肌病。

　　另外，Omega-3脂肪酸可逆转成人心动过速介导的心房心肌病，并对恰加斯心肌病成人患者的炎症指标和脂质水平具有有利影响。

　　高血压

　　早期研究显示，高剂量膳食鱼油（含15 g的Omega-3脂肪酸）而非植物油，可有效降低轻度高血压患者的血压。随后多项长期队列研究和短期随机对照研究均证实Omega-3脂肪酸摄入增加与高血压患者血压降低相关，但在血压正常人群中的证据较弱。

　　近日一项纳入71项随机对照研究、共4973例患者的荟萃分析评价了Omega-3脂肪酸剂量与降压疗效的关系，结果显示使血压降低的最佳Omega-3脂肪酸剂量为2 g/d至3 g/d，且在高血压、高脂血症和老年人群中存在更强且近似线性的剂量-反应关系。

　　心脏性猝死

　　早期数据显示，Omega-3脂肪酸可使心脏性猝死风险降低45%~81%，但随后一项纳入20项研究、共68680例患者的荟萃分析结果认为，补充 Omega-3脂肪酸不能降低心脏性猝死或猝死。进一步分析发现，Omega-3脂肪酸对心脏性猝死的获益可能与背景治疗、循环/组织Omega-3脂肪酸水平等因素相关。

　　专家意见

　　目前证据仅支持高纯度和高剂量的EPA治疗可能为ASCVD患者带来心血管获益，新近指南推荐Omega-3脂肪酸用于NYHA Ⅱ-Ⅳ的心衰患者以降低心血管住院和死亡风险（Ⅱ b, B），但Omega-3脂肪酸治疗其他CVD如心律失常、心肌病、高血压、心脏性猝死等的作用尚需进一步研究。

　　关于Omega-3脂肪酸的心血管保护机制方面，专家意见认为，现有研究提示，Omega-3脂肪酸中的EPA和DHA均具有改善血脂谱的作用，其非调脂作用中的心血管保护机制及EPA和DHA之差异值得进一步探索。

　　Omega-3常见问题答疑

　　Part.1

　　目前降脂药有什么不足？

　　专家意见1：

　　TG和RLP水平升高与心血管疾病和重大事件的风险（因果关系）独立正相关，这可能是ASCVD残余风险的原因之一。

　　专家意见论据：

　　一直以来，LDL-C是ASCVD防控的首要干预目标。目前降脂药也主要针对LDL-C，包括抑制胆固醇合成的他汀类药物、减少胆固醇吸收的依折麦布和增加胆固醇清除率的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9) 抑制剂。

　　然而，即便是后他汀类药物治疗与依折麦布和/或 PCSK9 抑制剂联合使用，控制到理想水平的 LDL-C ，仅减少1/3心血管事件。治疗 LDL-C 后仍然发生的其余 2/3 病例称为心血管剩余 (CV) 风险[1]。

　　图 1 尽管他汀可以有效降低心血管风险，但仍然存在大量心血管剩余风险

　　Part.2

　　心血管剩余风险来自哪里？

　　专家意见论据：

　　心血管剩余风险目前归因于非脂质和脂质相关因素。非血脂因素包括高血压、糖尿病、炎症等。

　　血脂因素主要取决于LDL-C是否达到目标水平。其他脂质相关靶标包括甘油三酯(TG)、富含甘油三酯脂蛋白及其胆固醇(RLP)。

　　根据新出现的证据，升高的TG或RLP是导致残余心血管风险增加的重要因素。它也是中国人群中最常见的血脂异常表型之一[1]。

　　Part.3

　　甘油三酯和富含甘油三酯脂蛋白

　　也是血脂吗？

　　专家意见论据：

　　血脂是人体血液中脂质的总称，指胆固醇、甘油三酯、磷脂。后者与载脂蛋白结合并以脂蛋白颗粒的形式在血浆中转运。

　　胆固醇对于细胞结构和激素合成至关重要，而 TG 则用于能量储存和运输。升高的胆固醇和TG与ASCVD的发生发展有关。

　　脂蛋白颗粒，按大小从大到小依次为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（ILDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。各种脂蛋白颗粒中胆固醇和甘油三酯的组成是不同的。

　　VLDL、ILDL、CM等大脂蛋白颗粒的主要成分是TG，又称富含甘油三酯脂蛋白。在脂质代谢相关酶的作用下，富含甘油三酯脂蛋白中TG含量降低，进一步形成小颗粒，称为富含甘油三酯脂蛋白残粒（RLP）。

　　图 2 血脂及其亚组分

　　Part.4

　　甘油三酯和RLP升高增加动脉粥样

　　硬化性心血管疾病残余风险的机制

　　和证据

　　专家意见论据：

　　欧洲动脉粥样硬化协会 (EAS) 的专家共识指出，RLP 随血浆 TG 水平而变化，当 TG > 1.2 mmol/L (100 mg/dl) 时，RLP 开始在血液中积聚并通过称为转胞吞作用的过程进入动脉壁。随着血浆水平升高，流入速度超过流出速度，导致 RLP 在内皮下空间积聚。

　　目前，临床上显着降低TG的方法相对有限，尤其是药物治疗。近年来，Omega-3 脂肪酸引起了人们的关注。因此，专家组对有关 omega-3 脂肪酸功效的现有全球数据进行了审查，并提出了在中国临床实践中使用 omega-3 的建议。

　　Part.5

　　Omega-3 脂肪酸就是鱼油吗？

　　专家意见论据：

　　Omega-3 脂肪酸是必需的多不饱和脂肪酸，主要包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。α-亚麻酸来自植物，而 EPA 和 DHA 主要来自海洋中的鱼类、磷虾和鱿鱼。

　　Omega-3脂肪酸制剂目前根据成分、纯度和用量的不同分为非处方鱼油产品和处方omega-3脂肪酸产品。目前市场上有三种处方omega-3脂肪酸产品：1）omega-3脂肪酸乙酯，主要成分为EPA和DHA；2）二十碳五乙酯（IPE），其主要成分是EPA的乙酯；3) omega-3 羧酸，长链 omega-3 脂肪酸的混合物，以游离脂肪酸的形式存在，主要成分是 EPA、DHA 和二十二碳五烯酸。

　　Part.6

　　Omega-3 脂肪酸预防

　　动脉粥样硬化性心血管疾病

　　专家意见 2：

　　omega-3 脂肪酸中 EPA 的纯度和含量以及治疗受试者的血液 EPA 水平等因素可能是不同随机对照试验中 omega-3 脂肪酸心血管风险和获益差异的主要原因学习。不同安慰剂（玉米油或矿物油）对对照组的影响有待进一步研究。

　　专家意见论据：

　　omega-3脂肪酸在预防和治疗ASCVD中的临床价值已被探索了很长时间。

　　2019年发表的 REDUCE-IT 研究在临床环境中纳入了8,179名患有CVD或2型糖尿病+≥1心血管危险因素的患者。尽管他汀类药物治疗，但TG水平升高。结果表明，IPE显着降低了主要终点风险25%[2, 3]。

　　荟萃分析表明，omega-3 脂肪酸降低事件风险的效果随着剂量的增加而增加，与较低剂量 (≤1 g/d) 相比，较高剂量的 EPA (>1 g/d) 可显着降低心血管事件的风险。

　　Part.7

　　脂肪酸预防心力衰竭

　　专家意见3：

　　目前的证据仅支持高纯度、大剂量的EPA治疗可能给ASCVD患者带来心血管获益，近期指南推荐omega-3脂肪酸用于心力衰竭（NYHA II-IV级）患者，以降低心血管住院和死亡的风险 (IIb, B)。但omega-3脂肪酸在治疗其他心血管疾病如心律失常、心肌病、高血压、心源性猝死等方面的作用还有待进一步研究。

　　专家意见论据：

　　研究表明，omega-3 脂肪酸可能有益于预防和治疗心力衰竭。2022 AHA/美国心脏病学会 (ACC)/美国心力衰竭学会 (HFSA) 心力衰竭管理指南推荐 omega-3 脂肪酸用于心力衰竭患者（NYHA Ⅱ-Ⅳ级）以降低心血管住院率和死亡率（IIb，B），这是首次从心力衰竭治疗的角度推荐 omega-3 脂肪酸。

　　Part.8

　　omega-3脂肪酸的心血管保护机制

　　专家意见4：

　　已有研究表明，omega-3脂肪酸中的EPA和DHA均具有改善血脂的作用，其非降脂作用的心血管保护机制以及EPA和DHA的差异值得进一步研究。

　　专家意见论据：

　　Omega-3 脂肪酸通过减少 TG 合成、减少 TG 掺入 VLDL、减少 TG 分泌和增强 TG 从 VLDL 颗粒中清除来降低血清 TG 水平。

　　因此，现有的科学解释表明，REDUCE-IT研究的部分收益可能来自于RLP水平的变化。

　　由于在研究结果中没有看到载脂蛋白B水平的变化，因此推测 LDL-C 的增加可能反映了 LDL 粒径的增加，而不是 LDL 颗粒浓度或数量的增加。

　　图 3 相同质量浓度的LDL-C，粒径不同，其颗粒浓度（LDL-P）不同（示意图）

　　Part.9

　　在心血管疾病中使用 omega-3

　　脂肪酸的建议

　　专家意见5：

　　对于ASCVD高危/极高危患者，如果TG仍大于1.5 mmol/L（135 mg/dl），建议大剂量IPE（4 g/d）配合严格的生活方式干预和他汀类药物治疗，进一步降低心血管风险。

　　专家意见论据：

　　根据现有证据，高纯度、大剂量的EPA可显着降低心血管事件风险。然而，尚不清楚EPA和DHA的混合是否能带来心血管益处。

　　基于 REDUCE-IT 研究，IPE 已成为 FDA、加拿大和欧盟 (EU) 批准的唯一一种 omega-3 脂肪酸，用于降低 CVD 或具有其他 ASCVD 风险因素的糖尿病患者的心血管风险 (CRR) 。

　　在全球指南和共识中，EPA+DHA的混合制剂仅被标明可降低重度HTG，而未标明CRR。

　　基于上述指南的推荐，大剂量IPE可为TG升高、ASCVD高危及其他心血管危险因素（如糖尿病）的患者带来心血管获益。因此，高纯度EPA（IPE）主要适用于心血管高危患者ASCVD的一级和二级预防。

　　Part.10

　　omega-3 脂肪酸治疗

　　高甘油三酯血症的建议

　　专家意见6：

　　omega-3脂肪酸的EPA和（或）DHA制剂均对降低TG和RLP有积极作用，呈剂量依赖性。

　　专家意见论据：

　　中国及全球指南均建议，TG≥5.6 mmol/L（500 mg/dl）甚至11.3 mmol/L（1000 mg）的重度HTG患者应加用omega-3脂肪酸（IPE或EPA+DHA） /dl) 在排除其他原因并接受他汀类药物和其他药物治疗后降低 TG 水平。

　　Part.11

　　用 omega-3 脂肪酸治疗的副作用

　　专家意见论据：

　　只有不到 5% 的患者因不良反应而停止治疗。omega-3 脂肪酸最常见的不良反应是轻微的胃肠道不良反应（鱼腥味、打嗝、腹泻和恶心），但如果随餐服用可以减轻这些不良反应，并能提高 omega-3 脂肪酸的吸收。

　　需要注意的是，omega-3 脂肪酸可能会增加房颤的风险。因此，专家需要对omega-3脂肪酸在房颤患者临床诊治中的应用进行评估。

　　当 omega-3 脂肪酸与抗凝剂或抗血小板药物一起使用时，应定期监测出血风险。

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　　参考文献:

　　[1]cardiovascular Diseases: A consensus statement from the Experts’ Committee Of National Society Of Cardiometabolic Medicine[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13.DOI:10.3389/fphar.2022.1069992.

　　[2]中国中西医结合学会检验医学专业委员会. 非传统血脂指标与动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中国专家共识[J]. 中华预防医学杂志, 2022(04):405-421.

　　[3]Bhatt D L, Steg P G, Miller M, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia[J]. New England Journal of Medicine, 2019,380(1):11-22.

　　DOI:10.1056/NEJMoa1812792.

　　[4]中华医学会检验医学分会, 中国医师协会检验医师分会, 中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会, 等. 中国临床血脂检测指南[J]. 中华检验医学杂志, 2022,45(10):1017-1033.